原标题:复旦医学专家首度发现致白血病发生的关键蛋白工作机制

上海11月11日电 (陈静孙国根)复旦大学11日披露,该校生物医学研究院相关课题组经4年多潜心研究,首次发现在白血病发生过程中的关键蛋白的工作机制。该研究对日后设计出相关药物,治疗白血病等有重大意义。

复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学附属肿瘤医院双聘教授徐彦辉及其课题组成员博士研究生郭雪、王玲发现,人体内一种名叫“DNMT3A”蛋白酶在抑制状态和激活状态下的三维晶体结构,成功揭示了“DNMT3A”蛋白酶是如何在人体基因DNA上精确建立“甲基化修饰”的机制。

研究人员告诉记者,人体基因组DNA是生命遗传信息的基本载体,生命延续和繁衍需要DNA上的一种“甲基化修饰”,“DNMT3A”是一种存在于人体内的蛋白酶,它具有在DNA基因上建立“甲基化修饰”的特殊本领。而“甲基化修饰”具有调控人体内特定基因的表达和决定细胞命运的作用,可使细胞发生程序化的改变,在人体发育过程中有至关重要的作用。比如,在人胚胎早期发育过程中,由“DNMT3A”参与产生的基因组上“甲基化修饰”的改变决定胚胎细胞分化成为多种不同的细胞类型,如肌肉细胞,肝脏细胞,神经细胞和血液细胞等。

同时,“甲基化修饰”还相当于一个“开关”,决定着特定基因的表达或失活。如果甲基化模式紊乱,就会导致许多癌症及发育失调综合征(如面部异常综合征等)发生。临床研究发现,在急性骨髓性白血病患者中,“DNMT3A”蛋白酶基因经常是突变的,而且这种携带基因突变的患者染病后往往预后更差。长期以来,各国科学家虽然知道“DNMT3A”突变与癌症发生有关,但DNMT3A是如何在DNA基因组上精确建立“甲基化修饰”的,一直是世界研究的难点。

徐彦辉课题组经4年多不懈探索,终于揭开这一科学难题。

原来“DNMT3A”蛋白酶存在着“准备”和“工作”两种状态。作为执行DNA甲基化修饰的“DNMT3A”蛋白酶,其内部有两个“单元”,一个是“功能单元”,另一个是“调节单元”,“功能单元”负责催化工作,“调节单元”专司调节“功能单元”的活性。

在“准备”状态,“调节单元”会携手“功能单元”并抑制“功能单元”与DNA的结合,从而使DNMT3A处于低活性的状态,以保证DNMT3A不会随意在DNA上建立甲基化修饰。而DNA上大量存在的一种“H3组蛋白”会联手“调节单元”,引导其离开“功能单元”,使“功能单元”充分暴露并容易接触到DNA,此时,“DNMT3A”蛋白酶就表现为高活性的“工作”状态。如果“H3组蛋白”上处于第四位的赖氨酸发生甲基化修饰,DNMT3A也不会被激活。

据介绍,生命体正是“聪明”地利用该机制,保证了只有在无甲基化修饰“H3组蛋白”存在的基因组附近,DNMT3A才处于高活性状态,周围的DNA才可以发生甲基化修饰,使得甲基化修饰只出现在需要的DNA区域。也就是说,如果活性调节失控就会导致白血病等疾病发生。

课题组方面表示,该研究首次从分子水平上揭示了DNMT3A活性调控的机制,丰富了人们对DNA甲基化建立机制的认识,为今后设计“DNMT3A”蛋白酶活性调控药物用以治疗白血病等打下了了坚实的分子基础。

校方透露,11日,国际顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表这一重要成果,引起世界同行高度关注。