莫泽夫妇和家人在一起

张生家在深圳演讲

本报专访今年诺贝尔奖得主莫泽夫妇实验室的中国学者张生家空间定位系统分子机制的揭示将会对开发治疗老年痴呆症的药物具有前驱性帮助

上月,深圳南方科技大学一场名为“他们是如何获得诺贝尔奖”的讲座吸引了众多学者和学生前来聆听,这场讲座的主讲人张生家博士是来自今年诺贝尔生理学或医学奖获得者、挪威科技大学莫泽夫妇共同领导的Kavli(卡维里)系统神经研究所的课题组长。从2008年起,张生家和夫人叶菁两人就师从世界顶尖的电生理学专家莫泽夫妇,参与大脑空间定位系统的研究工作。

在这场讲座中,张生家博士介绍了莫泽夫妇研究工作的细节、研究前景和未来方向。讲座结束后,张生家接受了本报记者专访,不但谈到了莫泽夫妇的治学态度、研究风格、家庭趣事,也谈到了自己对未来研究工作的计划和展望。

网格细胞就是大脑的坐标

记者:莫泽夫妇和奥基夫因发现了大脑中的“GPS”而获得诺奖,所谓大脑的空间定位系统,包括位置细胞(Place Cell)和网格细胞(Grid Cell),能简单介绍一下这些细胞是如何工作的吗?

张生家:大脑的空间定位系统并不仅仅只有这两种细胞,实际上它是由一类在功能上相关且互补的、特殊的空间细胞组成,包括位置细胞、网格细胞、头方向细胞和边界细胞。其中位置细胞是由英国的约翰·奥基夫教授于1971年最先发表在公开刊物上。在发现位置细胞34年以后,莫泽教授夫妇于2005年在《自然》杂志上报道了另一类重要的空间定位细胞,即网格细胞。网格细胞像晶体一样构成了一个个正六边形的点阵。网格细胞最先在内嗅皮层被发现,随后,研究人员证实在大脑的其他区域也有网格细胞存在。网格细胞构成了大脑空间定位的坐标系统,使大脑能够精确定位,完成空间导航的功能。

记者:这些细胞在大脑中是怎么分工的呢?

张生家:1971年发现的位置细胞就像是大脑的空间认知地图,1984年发现的头方向细胞类似大脑的指南针,而莫泽夫妇2005年发现的网格细胞相当于大脑的坐标系统,2006年我们还发现了负责方向、位置、速度的细胞组合体。2008年有研究表明,边界细胞可以帮人类产生空间和边界的意识,由位置细胞组成的海马图谱和由网格细胞组成的内嗅皮层图谱对空间位置的记忆、存储和提取起到了关键作用,共同组成了我们大脑的内置GPS。

研究网格细胞治老年痴呆

记者:您同莫泽夫妇一起工作多年,能说说他们是如何发现网格细胞的吗?

张生家:1996年,莫泽夫妇在挪威科技大学组建了自己的实验室。当时,他们就对位置细胞是如何起源和计算方位这一问题产生了浓厚兴趣。他们做了一个非常著名的实验,即用传统药物损毁海马体中的一个CA3亚区,却仍然可以在海马体中另一个CA1亚区记录到位置细胞。这个有趣的发现,让他们想到CA1亚区的位置细胞可能起源于海马体以外的临近区域。

所以莫泽夫妇决定寻找存在于海马体以外的空间定位细胞。他们率先尝试将电极植入内嗅皮层,并经过多年尝试,记录到了另一类特殊的多点放电的位置细胞。莫泽夫妇开始不太相信这一结果。但是他们经过多次反复实验,最终确认了这是一类新型的空间定位细胞,并将这一结果发表在2004年的《科学》杂志上。但在当时他们并没有对这一特定的放电模式进行精细的计算分析,也没有联想到这是一种有规律的网格细胞。

2004年,莫泽夫妇参加神经科学年会时,来自约翰-霍普金斯大学的计算神经学家斯卡格斯博士看到这一研究成果后,他认为这种放电模式具有一定的规律性,并建议莫泽夫妇延长实验时间,以便收集更多的实验数据。莫泽夫妇听取了他的建议,再次系统分析他们所有的原始数据,惊人地发现此类细胞的放电模式形成了正六边形的放电点阵。随后,莫泽夫妇首次用“网格细胞”来命名这一奇特的放电模式细胞,并在2005年的《自然》杂志上系统地报道了网格细胞的多种放电特性,包括网格大小、网格间距和网格朝向,确立了网格细胞的存在和特异性。这也是网格细胞这一概念首次出现。

记者:在网格细胞的发现过程中,遇到过哪些困难?哪些是最关键的突破?有哪些关键的思想或技术帮助实现了这个突破?

张生家:发现网格细胞的主要难点还是在于动物脑内精准的体内电极定位和稳定的体内细胞电信号记录。因为在动物临床手术中,需要植入一根或者多根电极,而电极植入的位置临近颅内的一根动脉大血管,稍有不慎,容易导致动物颅内大出血而死亡。

此外,内置的电极还经常被血块粘住,导致电极无法前后推进,从而影响信号记录和收集。同时,由于动物个体间的差异,准确将电极放置在内嗅皮层的特定层面,也是个巨大的挑战。当然还有其它因素——例如动物的行为控制、所处的环境和电生理数据的采集和分析也至关重要,所以需要对整个体系的各个方面严格控制。很多新来的科研人员,最开始都记录不到网格细胞,甚至怀疑网格细胞的存在。

记者:很多老人出现健忘甚至迷路的状况,是否与大脑中的空间定位系统有关系?

张生家:老年痴呆症与脑内空间记忆环路的关系非常密切。已有大量临床数据显示,老年痴呆症中最容易受损害和最早死亡的区域就是发生在网格细胞的发源地——大脑内嗅皮层。本次诺贝尔奖委员会在介绍这次生理学或医学奖的获奖原因时提到,空间定位系统分子机制的揭示将会对开发治疗老年痴呆症的药物具有前驱性的帮助。我们将来的工作也将会用到网络基因治疗手段,来试图修复、延缓或阻止那些即将要死去的网格细胞。

做一个实验18个小时

记者:能谈谈您在莫泽夫妇实验室主要参与哪一方面的研究工作吗?

张生家:我们主要负责筹建卡维里研究中心的第一个分子生物学实验室。此外,我们还研究了位置细胞和网格细胞是如何互相“对话”的,我们用了将近4年的时间,首次将光遗传学引入到经典的体内电生理学,并通过反向病毒标记法来标记两个不同功能的区域,来解决传统电生理学无法解析的两个空间位置图谱之间的关联。

用常规的电极来稳定记录自由移动的动物脑内所发出的放电信号已具有相当难度,当我们将光导纤维与电极合成为一体来记录电信号时,难度更是加剧,这也是我们当时所面临的最大挑战。经过与莫泽夫妇多次的探讨和实践,我们通过检测激活光敏感通道-2(ChR2)产生的放电延迟时间来确定海马和内嗅皮层直接和间接的投射关系。最终,我们的工作以14页的增强版研究论文在《科学》杂志上发表,并被评为2013年神经科学领域年度最佳的两篇研究论文之一。

记者:进入一个全新的实验室开展研究工作有哪些具体的困难?

张生家:莫泽夫妇将对大脑细胞的研究延伸到了大脑的内嗅皮层。然而,将电极植入到大鼠的内嗅皮层是一个极大挑战,因为内嗅皮层附近有很多血管,极易出血,会影响实验的观察。我的第一个实验就做了18个小时,由于精力有限,最终我不得不停止,所以做实验并不像人们想象中的那么简单。

记者:您未来的研究方向是什么?

张生家:发现位置细胞和网格细胞是空间记忆研究领域的一个里程碑工作。但是到目前为止,各种空间细胞是如何产生及相互合作,尤其是它们分子机制的研究几乎无人涉及。所以,这个领域的研究尚属起步阶段,我们希望能结合多种新兴的研究手段,借助在体电生理信号记录技术,结合我们多年在分子生物学方面的研究经验,专注于从分子层面上揭示空间定位系统的分子机制和遗传基础。

得诺奖后挪威举国欢庆

记者:今年的诺贝尔生理学或医学奖颁布后,你们实验室和学校一定很激动?

张生家:莫泽夫妇是历史上第五对获得诺贝尔奖的夫妻搭档,他们也是挪威的英雄和骄傲。得奖当天,莫泽先生在德国慕尼黑出差,他于当地时间10月7日下午5时才抵达我们所在的城市机场。在他乘坐的飞机下落时,机场使用水幕仪式,这是一种最高的迎接规格,只有国家的元首才能够享受到的最高礼遇。因为他们是挪威历史上第一次获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家。

记者:能否谈谈莫泽夫妇的研究能力是如何积累的?

张生家:莫泽夫妇治学非常扎实,重视一步一步的积累。他们先在世界著名的皮尔·安德森实验室接受过非常系统的传统电生理和神经解剖学的训练。又到英国爱丁堡大学查理·莫瑞斯实验室学习了空间记忆的行为学。随后他们到UCL的约翰·奥基夫实验室学习体内电生理记录,之后又到了美国亚利桑那大学(University of Arizona),从布鲁斯诺顿(Bruce McNaughton)实验室学习多通道电生理记录。所有这些技术训练和研究积累,为他们之后的科学发现和今年荣获诺奖奠定了可贵的基础。

记者:世界上研究空间定位的人很多,为什么别人没做出来?

张生家:从我们自己的观察,他们有不同的强项,有非常系统的分工,同时又默契合作。莫泽太太管理实验室的具体运转,莫泽先生主要专注于科学问题的提炼方面,但他们又经常交换意见和互换角色。在光学遗传学兴起以来,他们很快就决定将光学遗传学相关技术引入到传统电生理学。在我们负责筹建分子实验室时,把分子技术引入他们的电生理领域时给予了完全的信任和百分百支持,同意我们从外面带来一个四人的团队。当然,他们还非常勤奋,即使在挪威这种高福利、高享受的国度,他们依然坚持周末至少一天加班。通常我们写出去的电子邮件,大都在5~10分钟之内得到他的回复,即使是晚上12时过后。

而根据莫泽夫妇自己的看法,现今世界上大部分研究大脑空间定位系统的科学家们大都将电极植入内嗅皮层太靠近或者太远离海马体的区间层,所以找不到理想的细胞。正所谓差之毫厘,失之千里。因为莫泽夫妇将电极植入了内嗅皮层的一个很难以抵达的区间层,他们才找到了网格细胞。

记者:莫泽夫妇对中国的印象如何?

张生家:他们曾多次造访中国,经常聊到中国的传统文化。他们非常喜欢长城、京剧,还喜欢收集茶叶。他们非常欣赏中国先贤的人生观——宁静而致远。莫泽夫妇强调在做研究时就需要静下心来。他们也很注重养生之道,经常提醒我们要劳逸结合。

深对话

诺奖之路一步一个脚印

2014年10月6日,瑞典皇家科学院宣布,今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了约翰·奥基夫(John O''Keefe)、梅-布里特·莫泽(May-Britt Moser)和爱德华·莫泽(Edvard Moser)。来自挪威的莫泽夫妇也成为了诺贝尔奖史上第五对获奖伉俪。

今年50出头的莫泽夫妇都是来自挪威的普通家庭,他们在挪威奥斯陆大学相识、恋爱、结婚,两人结婚28年,合作研究近30年,目前有两个正在上大学的女儿。在过去的30年里,不管是吃早餐、实验室晨会还是晚餐,夫妻二人都会在一起讨论实验室研究相关的课题。

莫泽夫妇所在的挪威科技大学实验室位于挪威一个偏远的小城市特隆赫姆,这里远离繁华的欧洲中心,人口稀少,是一个十分安静的小镇。

2007年,40出头的莫泽夫妇就获得了卡维里(Kavli)基金会的资助成立了卡维里研究所,这种等级的研究所全球一共只有17个,作为电生理学方面的顶级专家,莫泽夫妇的实验室如同磁石一般吸引着全世界神经科学领域的顶尖学者前往。

张生家坦言,由于各自的研究方向差别较大,莫泽夫妇在2005年发现网格细胞而一举成名时,他还不认识这对学术夫妇。当时他和夫人叶菁分别在德国海德堡大学和德国癌症研究中心攻读神经生物学和细胞与分子生物学博士学位。当时,叶菁和张生家在研究学习和记忆相关的分子通路时发现了一个有趣的基因可以导致海马体的一个亚区“死亡”,于是他就在Pubmed(一个生物学研究领域的搜索引擎)上寻找相关领域的研究者,通过搜索才认识了莫泽夫妇和他们的卡维里研究所。出于顶级科学家敏锐的前瞻性,莫泽夫妇也意识到神经分子生物学和光遗传学这一领域可能对他们内置GPS的研究有所帮助,于是莫泽夫妇邀请张生家和叶菁博士前往挪威加入他们的研究中心。

从2008年开始,张生家夫妇二人跟随莫泽夫妇从事体内电生理方面的博士后工作,并负责筹建卡维里研究所的第一个分子生物学实验室,将分子遗传技术、新兴的光遗传学技术以及体内电生理技术有序地结合起来,利用反向病毒标记海马体和内嗅皮层两个不同的脑区,以揭示传统电生理学无法解析的、两个空间位置图谱之间的关联。

在叶菁和张生家看来,从2005年发现网格细胞到2014年获得诺贝尔奖,莫泽夫妇的诺贝尔奖之旅是一步一个脚印、踏踏实地推进的结果。

尽管莫泽夫妇所发现的大脑空间定位系统已经获得了今年的诺贝尔奖,但张生家认为,关于人类大脑GPS的探索工作才刚开始,还有很多工作需要进一步完善。“理解人类大脑运作和计算的原理是21世纪最具挑战性的科学研究前沿领域,构建人类空间定位系统的各种细胞——譬如位置细胞、网格细胞等虽然已被发现,但是关于它们的来源、分子和细胞机制,以及如何相互作用仍不清楚,还有许多待解答的问题。”