原标题:失控的乙肝疫苗:康泰生物致2死1伤 白云山或步后尘

IC GETTY 供图 刘言 制图

关于乙肝疫苗的新闻,从未平息过。

两年前的重庆啤酒(600132)乙肝疫苗黑天鹅事件,余音袅袅,尚未完全散去。而就在2013年的最后一个月,乙肝疫苗,再生波澜。

12月初,湖南省3名婴儿在接种了深圳康泰生物制品股份有限公司(以下简称“康泰生物” )生产的乙肝疫苗后,出现严重不良反应,其中两名婴儿不治身亡。3名婴儿接种的疫苗同为康泰生物生产的重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母),涉及C201207088和C201207090两个批次,涉事批次疫苗约15万人份,每份需打三针,即约合45万支。

事件发生后,国家食品药品管理局紧急叫停康泰生物两批次乙肝疫苗。

而另外一起事件目前仍存争议—12月12日,广药旗下上市公司白云山(600332)发布公告称,其治疗性乙肝疫苗第二次揭盲结果显示取得阶段性成果,可以初步断定乙肝疫苗安全有效。但是,各界对治疗性乙肝疫苗有效性等问题仍存在巨大质疑,此次揭盲结果发布后白云山股票反遭市场疑虑。

权威统计数据显示,我国乙肝病毒携带者约有1.2亿人。另据公开资料显示,国内肝炎疫苗市场规模早已超过200亿元,尤其治疗性乙肝疫苗的市场空间极大。

面对这一巨大市场,国内诸多医药公司垂涎三尺,仅A股上市公司中已研发乙肝疫苗的企业就有10家之多。

康泰生物疫苗多次涉事

婴儿接种致死发生后,乙肝疫苗再次引起了各界的关注。

经初步调查,康泰生物生产的这两个批号的重组乙型肝炎疫苗分别销往湖南省、贵州省和广东省疾病预防控制中心,现库存已为零。目前三省疾控中心已按国家总局要求暂停上述批次疫苗的使用。

12月16日,康泰生物迅速发布澄清公告,否认两婴儿之死源于企业生产的疫苗,而是死于偶合症。“偶合症是最容易出现的,也是最容易造成误解的。偶合症是指受种者正处于某种疾病的潜伏期,或者存在尚未发现的基础疾病,接种后巧合发病(复发或加重),因此偶合症的发生与疫苗本身无关。”

康泰方面同时表示,经公司自查,上述两批次重组乙型肝炎疫苗(酿酒酵母)的生产、储存、运输等环节均按照标准进行生产和检验,符合国家相关规定和GMP要求。

12月18日,曾与康泰生物等人合作并主导研发“高剂量乙型肝炎疫苗”的乙肝疫苗专家张宜俊在接受时代周报记者采访时向记者透露:“此前涉事的疫苗属于预防性疫苗,事故究竟源于偶合症还是质量问题目前不好评论,尚需等待调查结果。但康泰生物持续了十多年的治疗性乙肝疫苗现已完成一、二、三期临床,多年来却一直无法向药监局申请到批文,当中有很复杂的原因。”

而实际上,这并非康泰生物疫苗第一次酿祸。

早在2010年,广东省揭阳市惠来县岐石镇坑仔小学的84名学生在打完由深圳康泰生物生产的乙肝疫苗后,当即有44名学生出现了头晕呕吐、四肢无力的症状。尽管当时广东省卫生部门表示,学生的不良反应疑似群体性心因性反应引起,基本排除与乙肝疫苗有关,但接二连三发生的多起非单个案例让人无法对号称“绝对安全”的乙肝疫苗产生疑虑。

康泰生物成立于1988年8月,是深圳市首批高新技术企业之一,现其所有的基因工程乙肝疫苗(酵母重组)工业化生产技术及生产线是从国际著名制药公司默沙东引进而来。2003年前后,康泰生物由国家开发投资公司、上海华瑞投资有限公司、北京高新技术创业投资股份有限公司、湖南高科技创业投资有限公司、上海交大昂立股份有限公司作为五大发起人, 整体改制成立股份有限公司,并进入上市辅导期。目前,深圳康泰生物是国内最大的乙肝疫苗生产企业,市场占有率超过60%,每年有1000万人份的销售量。

股权转让疑点重重

奇怪的是,2003年就谋划上市的康泰生物,直到现在也没有完成上市这件大事。

知情人士告诉记者,2005年以后,康泰生物在新产品研发领域一直没取得突破,于是公司开始谋划重组事宜。2008年9月份,康泰生物成功进行战略性重组,新增深圳市瑞源达投资有限公司等三家股东,瑞源达持股比例达到38.75%。同时,康泰生物还以增资扩股方式,全资控股了在疫苗研发领域有相当潜力的北京民海生物技术有限公司。

与此同时,自2009年开始,五大发起人中的四家便开始相继出手手中股份,退出对康泰生物的投资。其中交大昂立还是亏本转让,引起外界的不少质疑。

2009年6月,湖南湘投高出手所持深圳康泰生物2.45%股权,报价1909.44万元;2010年5月,上海华瑞投资出售康泰生物13.73%股权,挂牌价格为8330万元;2010年8月,交大昂立(600530)出售参股康泰生物的2.45%股权,挂牌价为1500多万,而其8年前的参股价却是1920万元。

此外,康泰生物从2003年就已经进入了上市辅导期,一旦上市,交大昂立将坐享数十倍收益,为何却选择亏本转让,令人感到疑惑。

2010年12月,北京高新技术将所持1925万转让,挂牌价格3272.5万元。转让后,高新技术创业将不再持有康泰生物股份。

与原始发起人纷纷出手不同,瑞源达却在产权市场上豪揽康泰生物的股权,最终持股比例超过76%。据记者了解,瑞源达的实际控制人为在医药销售领域有强大资源的杜伟民。杜伟民在收购康泰生物后,很快又控股了北京民海生物。

一经梳理便可得知,杜伟民的“神通广大”非同一般。他不仅是瑞源达的大老板,也是民海生物和康泰生物的实际控制人。

同时,据记者了解,他也曾是江苏省疫苗领军企业江苏延申生物科技股份有限公司的决策人。2009年,江苏延申生产的人用狂犬病疫苗曾被国家食药总局检出存在严重质量问题,问题疫苗销往全国22个省市自治区,约合90万剂疫苗因此被停用。

乙肝疫苗成最佳炒作概念

乙肝疫苗多次因安全事故涉事,但却并不阻碍它成为资本市场炒作的最佳题材。

1998年12月,刚刚上市一年的重庆啤酒,通过收购佳辰生物,开始跨界进入乙肝疫苗研发领域。此后,一个由上市公司以及投资机构共同编织的“疫苗神话”,就此拉开大戏的序幕。

1999年5月11日,重庆啤酒通过了投资8710万元对佳辰生物增资,用于开发乙型肝炎治疗性疫苗项目的方案。2006年3月,在京启动Ⅱ期临床研究试验。与利好消息相对应,重庆啤酒股价也在2005年6月30日至2007年6月30日期间大涨1000%。

市场的积极回应,让重庆啤酒几乎将全部身家性命都押宝在乙肝疫苗上。从2010年6月开始,重庆啤酒按每月一次的频率,对乙肝疫苗的进展进行披露,股价扶摇直上。

然而在2011年,事情进展急转直下。当年12月8日,重庆啤酒公布揭盲数据,试验结果数据大幅低于预期。 2011年12月20日重庆啤酒连续9个无量跌停,从72.95元跌至31.39元,跌幅达61.28%。

重庆啤酒终因乙肝疫苗研发失败,造成投资者损失惨重。

复旦大学上海医学院免疫系统教授熊思东向时代周报记者介绍说,对慢性乙型肝炎的治疗在国际上都是非常棘手的问题。目前有两种比较有效的治疗手段,一是抗病毒的化学治疗,效果较好,但会引起新的突变和耐药变异;二是免疫生物治疗,通过调节病人的免疫来达到治疗慢性乙肝的目的,国际在这个领域的进展比较慢,而中国在世界上是比较领先的,而治疗性乙肝疫苗正是免疫生物治疗中比较有特色的有针对性的治疗方式。

与重庆啤酒相比,白云山的治疗性乙肝疫苗研发计划尽管不甚高调,却依然引得了多方瞩目。

2013年12月6日, 白云山(600332)发布公告称, 乙肝疫苗IIb期临床试验数据正在统计当中,统计结果预期将于10天内揭盲。公告一出,当即刺激公司股价应声而涨,开盘一度大涨超过9%。

然而,12月13日白云山公布的数据并未让人满意—多个指标与安慰剂组无统计学意义上的差异,仅在64周的H BV D N A下降和消失方面,差异具统计学意义,其中试验组达18.57%、安慰剂组为7.14%。

项目负责人杨富强在12月17日晚接受时代周报记者采访时表示:“DNA的转阴是抗病毒治疗的基础指标,只有在这个基础,E抗原(HBeAg消失及血清转换)和表面抗原(HBsAg消失及血清转换)才有根本性的改变。”

针对外界对于所公布的临床数据关于核心指标E抗原转阴无明显效果的最大的质疑点,杨富强回复道:“我认为,临床试验结果是达到预期的,白云山方面对此结果也比较满意。”

华泰证券出具的研报认为,疫苗在联合用药方面有一定临床价值,但毕竟在H beA g、H BsA g消失及血清转换,病毒学突破及耐药变异发生率等方面现有研究没有统计学意义,还需对后续研究持谨慎态度,毕竟有重啤的前车之鉴。

“重庆啤酒的事件对我们没有什么影响,毕竟我们研究的路径不一样。”杨富强表示,有别于重庆啤酒的多肽疫苗,白云山研发的治疗性乙肝疫苗是DNA疫苗,两者在工作机理上有本质不同,白云山是分离出乙肝患者体内的单个核细胞,体外诱导活化并扩增培养成对乙肝病毒具有杀伤力的“细胞导弹”,然后将之回输到患者体内,可达到清除乙肝病毒的功效。这与重庆啤酒的通过复载乙肝病毒到人体、激活病人自身免疫系统杀死病毒的模式完全不同。“科研总是有风险的,虽然重庆啤酒的试验结果没有达到预期,但至少为我们提供了一些可以借鉴的经验。”杨富强向记者解释说。

十家A股上市公司争抢市场

除去白云山和重庆啤酒,另外还有8家A股上市公司仍在生产或者研发乙肝疫苗。

在差不多半年前,鲁抗医药(600789)的乙肝药品获得核准签发。另外,华北制药(600812)也在今年成功研制出自行设计的“无防腐剂重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞)”。而偏居河南省新乡市的华兰生物(002007)早在2007年就曾对外称,公司的重组乙型肝炎疫苗取得食品药品监督管理局颁发的新药证书,药物名称为重组乙型肝炎疫苗(酵母)。通化东宝(600867)也在数年之前,发布公告称子公司厦门特宝公司治乙肝新药Y型PEG-IFNα2a/2b正处于二期临床中。

2011年,华丽家族(600503)曾花费5000万元与大股东南江集团收购海泰投资100%的股权,开始研发抗原-抗体复合型乙肝治疗性疫苗技术的最终产品—乙克(国家一类新药)。预期到2014 年完成Ⅲ期临床第二阶段临床试验,如疗效得以确认,将在2015 年申报新药。

2009年时,贵州百灵(002424)向外界宣称,开始研发用于治疗乙肝的“化药一类新药Y101”;2012年完成了化药1.1类新药替芬泰(即Y101)全部临床前研究,并于2012年12月25日向SFDA提请了新药申报。

2013年12月12日,媒体报道称,从国家食药监局获悉,贵州百灵的重磅乙肝新药—替芬泰最新审批状态变更为“审批完毕—待制证”,这意味着该乙肝药获得国家药监部门认可,即将进入临床试验阶段。但是,贵州百灵在第一时间发布公告称,国家食药监局官网上查询的“办理状态”不能确认研发项目的审评结果,目前公司尚未收到相关部门下发的书面通知,替芬泰临床申请是否获得批准须经国家食品药品监督管理局审批。

另外多家上市公司研发乙肝疫苗的征程,坎坷颇多。

今年1月,沃森生物(300142)称,重组乙型肝炎的临床研究申请获得了云南省食药监局受理。这意味着该产品已完成临床前研究,进入注册申报程序。但9月,沃森生物又撤回了药品注册报告。

而在2007年初,天坛生物(600161)的乙肝疫苗也曾遭遇死亡事件。当时,云南省迪庆藏族自治州潍溪县叶枝镇一新生女婴接种了天坛生物生产的乙肝疫苗后,次日突然死亡。天坛生物的该批次乙肝疫苗随即被云南省食品药品监督管理局叫停。

治疗性乙肝疫苗目前在研发上还是一个大的难题,相关部门也给予了很多财政支持。据杨富强介绍,国内4个进入临床试验的治疗性乙肝疫苗研发项目—重庆啤酒、白云山、华丽家族和深圳康泰的研发项目都获得了国家资助。“四大项目中,其他三项目或结束或停滞,只有白云山项目还在坚持。”

“截至目前,该项目已经投入4000万至5000万元,预计整个临床研究要花费1亿元左右。”杨富强告诉时代周报,白云山的治疗性乙肝疫苗研发项目获得了科技部和广州市的资金达千万级别。“但没有外界传言的五六千万这么多。”